2022-02-14
神经胶质瘤的常见突变使它们对免疫疗法敏感
来源：互联网 时间：2023-08-16 16:56:30
神经胶质瘤中的一种常见突变使它们对免疫治疗敏感，根据新的小鼠模型研究结果，研究人员认为这一发现可能对所有神经胶质瘤患者具有更广泛的治疗意义(“突变IDH1神经胶质瘤干细胞分泌的G-CSF消除了骨髓细胞免疫抑制并增强了免疫疗法的功效”)来自密歇根大学(UM)健康罗格尔癌症中心，并发表在《科学进展》上。
(资料图)
在这些大脑和神经系统肿瘤的一部分中，单个氨基酸从精氨酸转变为组氨酸引发了一系列变化，事实证明，这些变化使它们对免疫刺激疗法敏感，否则它们在很大程度上会受到免疫刺激疗法的影响。抵抗的。在发现了这种敏感性并绘制了潜在机制后，研究小组发现了一种由携带该突变的肿瘤分泌的血液生长因子——医生已经使用这种因子来刺激白细胞的产生并降低接受化疗的患者的感染风险——有望使神经胶质瘤的治疗更加有效。
“突变异柠檬酸脱氢酶1(mIDH1)合成致癌代谢物2-羟基戊二酸(2HG)，它通过抑制DNA和组蛋白去甲基酶来引发神经胶质瘤细胞转录组的表观遗传重编程。我们表明，由于浸润肿瘤微环境(TME)的骨髓细胞区室的重新编程，免疫刺激基因疗法(TK/Flt3L)在mIDH1神经胶质瘤中的疗效得到增强，”研究人员写道。
“我们发现，浸润mIDH1TME的未成熟骨髓细胞主要是非抑制性中性粒细胞和前中性粒细胞。骨髓细胞重编程是由mIDH1胶质瘤干/祖样细胞分泌的粒细胞集落刺激因子(G-CSF)触发的。在携带mIDH1胶质瘤的小鼠中阻断G-CSF可恢复肿瘤浸润骨髓细胞的抑制潜力，从而加速肿瘤进展。我们证明，G-CSF可以重新编程骨髓粒细胞生成，从而在mIDH1胶质瘤TME中产生非抑制性骨髓细胞，并增强免疫刺激基因治疗的功效。”
MariaCastro博士和PedroLowenstein医学博士、博士在实验室工作。[布莱恩·麦卡洛，密歇根医学]
“大约十年来，人们就知道携带这种IDH1突变的低度神经胶质瘤患者的中位生存期要长得多，”该研究的共同资深作者玛丽亚·卡斯特罗(MariaCastro)博士说，她是神经外科、细胞和发育生物学教授。嗯。“我们开始尝试了解原因，并看看是否存在任何可以利用的差异来更广泛地改善结果。”
在没有IDH1突变的神经胶质瘤小鼠模型中，给予G-CSF(由其突变表亲产生的血液生长因子)可使中位生存时间延长一倍以上。研究发现，当同时加入免疫疗法时，效果会更加深远。
即使是低级别的神经胶质瘤也同样是致命的，在化疗、放疗和手术联合治疗后最终会复发。“这是不可避免的命运，所以我们确实需要新的疗法，”卡斯特罗说。
首先，他们需要一个小鼠模型
当团队开始时，还没有针对这种低级别神经胶质瘤亚型的任何小鼠模型，其中一种带有IDH1突变，另外两种突变则总是伴随着这种突变。因此，他们开发了一种。
这样做使他们能够更好地研究突变的生物学影响，以及刺激免疫系统的基因疗法对有或没有突变的小鼠的影响。
这种名为TK+Flt3L的疗法针对单纯疱疹I型胸苷激酶加上Fms样酪氨酸激酶配体介导的免疫刺激基因疗法，与该小组开发的疗法相同，然后在针对单纯疱疹病毒的1期临床试验中进行了部署。密歇根大学的胶质母细胞瘤研究由该研究的共同资深作者PedroLowenstein博士领导，他是神经外科、细胞和发育生物学教授。
“对于非突变肿瘤，当我们用免疫疗法治疗动物时，它提高了存活率，并且在实验结束时有相当多的动物(超过20%)没有肿瘤，”Lowenstein说。“但在携带IDH1突变的小鼠中，我们看到了真正深远的影响——90%的小鼠长期存活并且保持无肿瘤状态。”
研究人员利用包括单细胞RNA测序在内的多种复杂技术发现，在非突变肿瘤中，由于肿瘤微环境中存在先前未知的免疫抑制细胞群，免疫治疗效果较差。
然而，在IDH1突变的肿瘤中，也存在这些相同的细胞，但它们的功能不同，并且失去了免疫抑制特性，第一作者、卡斯特罗-洛文斯坦实验室的博士后研究员MahmoudAlghamri博士解释道。
IDH1中的单个氨基酸差异足以改变酶的功能并导致其产生新的代谢物——羟基戊二酸或2HG。
“这种代谢物的作用是引发非常深刻的表观遗传重塑，也就是说，它改变肿瘤细胞内的基因表达，”卡斯特罗补充道。“我们发现，这会导致一种称为粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的血液生长因子的产生和释放。”
研究小组煞费苦心地发现，正是G-CSF导致肿瘤微环境中的免疫抑制细胞发生变化，导致它们不再具有免疫抑制作用。
从工作台到床边
有了这些知识，进一步的实验表明，将G-CSF(临床上已被用作癌症患者的免疫系统增强剂)给予具有非突变IDH1的小鼠也可以提高它们的存活率。将其与免疫刺激基因疗法结合使用会产生更大的影响。
研究小组还证实，患有IDH1突变的神经胶质瘤的患者血液中循环的G-CSF水平也较高，这表明这些发现可能不仅适用于小鼠模型。
Lowenstein表示，下一步将致力于将这些发现转化为临床试验，以当前正在进行的免疫疗法/基因疗法组合试验为基础。
“我们的研究表明了两点：携带IDH1突变的患者可能会受益于免疫治疗，因为他们的肿瘤正在产生G-CSF，”他说。“没有突变的患者可能会受益于G-CSF和免疫疗法的联合治疗。”
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